大流行时期的榜样

本文于2020年6月4日首次发表在《宇宙》杂志上，刚刚被宣布为“宇宙”奖的获胜者芬克尔基金会尤里卡长篇科学新闻奖．恭喜你赢了，迪亚尼!

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第一次视频会议就像后来的许多人一样，是在深夜。1月中旬，詹姆斯·麦考(James McCaw)在墨尔本郊区的家中与来自世界各地的疾病追踪者一起讨论了来自武汉的一些早期数据，武汉是COVID-19全球大流行的中心。

消息并不好。这种新病毒导致数十人患病;有几只已经死了。更令人担忧的是，伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的流行病学家估计，这个位于中国中部的交通和工业中心的感染病例比报道的要多得多。麦考使用数学模型来追踪疾病是如何传播的，他说:“这显然是在传播，但我们并不真正知道它会带来什么后果。”

自今年1月以来，麦考的工作就是与他的长期合作伙伴朱迪·麦克弗农(Jodie McVernon)和一小队同事一起，对澳大利亚的疫情可能如何发展进行数学预测，并将这些信息传递给政府官员。

当其他科学家正在努力发现导致COVID-19的病毒sars - cov -2(见第28页)时，像麦考和麦克弗农这样的疾病建模者的工作——他们都在墨尔本大学彼得·多尔蒂感染和免疫研究所——在颠覆我们在大流行前所知道的生活方面发挥了巨大的作用。

在澳大利亚，和其他地方一样，政府正在做决定，不是因为他们被写进了流行病的剧本，而是因为数学模型——随着灾难的展开，在飞行中编写的——照亮了道路。

随着灾难的展开，政府正在做出决策，因为数学模型为我们指明了道路。

麦克弗农在4月初的新闻发布会上宣布:“全球没有一个流行病计划将封锁作为控制措施。”然而，生活在某种形式的封锁中，正是世界上大量民众发现自己的处境。

对外国人封锁边境、取消体育赛事和音乐会、关闭学校并告诉人们呆在家里的决定，在很大程度上是因为麦考、麦克弗农和他们的同事建立的数学模型。他们决定限制何时开始，何时结束。那么，这一行证据是如何变得如此有影响力的呢?

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现代主义的基础流行病模型是在20世纪初建立的。1897年，英国军医罗纳德·罗斯(Ronald Ross)证明，疟疾寄生虫是由蚊子传播的，而不是像其他人认为的那样通过受污染的水传播。从军队退役后——并因他的发现于1902年获得诺贝尔奖——罗斯在新世纪头十年的大部分时间里周游非洲和地中海，为抗击蚊子争取支持。并不是每个人都相信减少蚊子数量可以根除疟疾，但他认为数学可以提供证据。

在他之前的其他人试图用数学原理来描述疾病是如何传播的，但罗斯推动建立数学流行病学——他称之为“先天的病理测量学——作为一个新的研究领域。"所有的流行病学，都是关于疾病随时间或地点的变化，必须无论牵涉到多少变量，都要从数学角度考虑，如果要从科学角度考虑的话，”他说。

20世纪20年代，两位苏格兰人更进一步。安德森·麦肯德里克(Anderson McKendrick)是一名前军医，20年前曾陪同罗斯前往塞拉利昂执行抗击疟疾的任务。他与威廉·克马克(William Kermack)合作，后者是一名年轻的生物化学家，在一次实验室事故中失明。

二人设计了一种看似简单的模型，但至今仍是变速器模型的基础。它将一个群体中的人分为三个类别，分别标记为S、I和R。个体要么易受感染(S)，要么被感染(I)，要么已经康复或“死亡”(R)。

对于像SARS-CoV-2这样的新病毒，在疫情爆发之初，整个人群都被认为是易感的。如果感染不受阻碍地传播，随着时间的推移，易感人群的数量会下降，而那些已经康复的人——被认为对再次感染具有免疫力，无法传播感染——数量会增加。

与此同时，感染人数呈现出我们现在熟悉的钟形疾病曲线:先是平缓的上升，然后是死亡人数的上升，随着疫情达到顶峰而趋于平稳，随着疫情爆发的易感人群耗尽而最终呈下降趋势。

钟形的形状——是像一个向上翘起的香槟笛，还是一个更宽、不那么陡峭、向上翘起的汤盘——取决于疾病传播的速度。这可以归结为基本繁殖数(R0):一个病人平均感染多少人。克马克和麦肯德里克注意到，只有当这个数字大于1时，曲线才会继续上升。钟形曲线顶端的转折点标志着繁殖数降至1以下——每个人感染的人数少于另一个人，疫情开始消退。

为了证明他们的思路是正确的，科马克和麦肯德里克将他们的理论曲线叠加到现实世界流行病的数据上:1905年和1906年，印度城市孟买(现在的孟买)爆发了一场瘟疫。每周记录的死亡人数与他们的钟一致。

新南威尔士大学Kirby研究所生物安全项目负责人Raina MacIntyre说:“数学计算并不复杂。”“复杂的是模型中的参数和假设。”

最简单的SIR模型假设人群中的每个人都有同样的感染风险，一旦生病，传染性也一样。流感的情况并非如此:长期流鼻涕、缺乏个人界限的幼儿是流感的主要传播者。SARS-CoV-2似乎也不是这样:儿童出现了少比成年人更容易感染或传播病毒。

如今的模型更加复杂。他们根据年龄和健康状况，将人口分成更小的“桶”，试图解释不同人被感染的风险以及他们传染他人的不同倾向。疾病的阶段也被更精细地划分，以反映感染在不同阶段从一个人传染给另一个人的可能性，从接触到完全康复或死亡。

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2003年，世界卫生组织发布了一项决议，敦促其成员国为下一次流感大流行制定计划:提高疫苗接种率，加强监测以及早发现疫情，并储备抗病毒药物和其他基本药物。2008年澳大利亚大流行性流感健康管理计划帮助我们应对了2009年猪流感大流行，那次流感在全国造成191人死亡。

麦考和麦克弗农在过去15年里一直与澳大利亚政府合作，为下一次流感大流行做准备。是COVID-19来了，但计划并没有白费。麦考说:“流感和冠状病毒在生物学上有着根本的重要差异，但我们分解问题、分析问题、思考可能的应对方案的方式非常相似……这是非常有价值的。”

整个1月份，随着COVID-19形势的恶化，麦考和他的团队使用数学模型来观察澳大利亚的医疗体系是否能够胜任未来的任务。如果不加以控制，或者采取阻止疾病的干预措施，澳大利亚的流行病曲线可能会形成什么形状?他们使用的一些假设是从来自中国的关键(但仍不确定)信息中获得的。使用流行病早期的数据是令人担忧的。早期的报告可能会遗漏轻微和无症状的病例，而且每个人首次发现喉咙痛或流鼻涕的详细时间可能不可靠。

尽管如此，疫情似乎每6.4天就会翻一番，病例记录显示，潜伏期(感染后出现症状所需的时间)只有五天多一点，人们在出现症状之前可以传播病毒两天。这些数值反过来表明R0约为2.5，尽管当时的估计从低至1.5到超过5不等，这取决于计算时使用的情况。

最后一个假设——同样是基于病例报告——估计有多少病人最终会住院。很少有儿童，但80岁以上的人中有五分之一最终会住进重症监护室(ICU)。麦考说:“到2月初，我们已经提出了一些非常早期的看似合理的方案，其中有可怕的数字。”

如果任其不加控制地传播，COVID-19将感染90%的人口。医疗保健系统将在数周内不堪重负，每三个人接受他们需要的重症监护治疗，就有17人得不到治疗。隔离病人和保持表面上的隔离可以阻止传播，减少冲击。

联邦政府和州政府注意到了这一点，也注意到了麦克弗农、麦考和他们的团队随后生产的模型。2月1日开始实施限制，首先是针对来自中国的国际旅客，然后是3月，针对来自其他地方的旅客。3月24日，回国的澳大利亚人被要求自我隔离两周，并被禁止出国旅行。警察有权对不在家的人罚款，除非他们参加了最重要的活动。麦考说，在幕后，医院将资源转移到重症监护设施，“做最坏的打算，抱最好的希望”。

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划分的另一种选择将人口分成越来越小的桶是为了创造充满虚拟人物的模拟世界。这些模型被称为基于个体或基于代理的模型。在20世纪70年代和80年代发展起来的基于主体的基本模型创造了大约1000人的社区。

几十年来，超级计算机的进步和编程创新使计算能够并行运行，这给流行病学家提供了制作更大版本所需的动力。但首先发现这一发现的并不是流行病学家。

医院将资源转移到重症监护室，做最坏的打算，抱最好的希望。

21世纪初，新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室(Los Alamos National Laboratory)的材料科学家蒂姆·格尔曼(Tim Germann)正在研究金属中的单个分子在相互作用时如何相互挤压并改变彼此的性质。他和他的同事们在一块模拟的铝块中分配了单个原子的属性，比如质量、电荷和极性，然后模拟了这些原子在车祸中是如何粉碎在一起的。这个模型可以处理190亿个单独的粒子——一个虚拟的牛顿摇篮。

german知道计算如此大规模交互作用的能力可以用来解决其他问题，所以他四处征求意见。他说:“有些人建议研究鱼类或鸟类是如何聚集的。”其他人则对传感器网络建模有想法。但当有人提出建立疾病模型时，这个想法“触动了神经”。在他自己的研究中，德曼曾让冲击波穿过一组原子。“让一种疾病在人群中传播并不是太大的飞跃。”

然而，人类的行为与原子不同。他们不只是和近邻挤来挤去;它们有目的地移动，有时会跨越很远的距离。对german来说，幸运的是，流行病学家Ira Longini从20世纪70年代就开始研究社区规模的基于主体的模型，她计划在2005年夏天访问新墨西哥州。“这确实帮助我们建立了一个更好的疾病模型，否则它看起来就像物理学家提出的东西，”Germann说。

与其他两位合作者，仍在洛斯阿拉莫斯的Germann和现在Gainsville的佛罗里达大学的Longini一起，将基于病原体的疾病模型从几千个扩展到数亿个。2006年，他们模拟了大流行性流感如何席卷整个美国人口——当时有2.81亿人——以及缓解策略如何使钟形曲线更像汤碗而不是香槟笛，并更好地控制这种爆发。

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基于代理的模型需要时间构建。悉尼大学的Mikhail Prokopenko花了三年多的时间，根据澳大利亚的数据建立了一个虚拟世界。他和他的团队开始构建他们的模型来预测季节性流感的传播。该模型采用了2006年、2011年和2016年的人口普查数据以及对社交网络的研究，将全国每个人的年龄和性别、家庭和工作场所的规模、旅行模式和社交互动等信息纳入其中。这些细节试图了解谁与谁相互作用，以及相互作用的频率——这些信息对于了解现实生活中的传染病是如何传播的很重要。

Prokopenko说，最重要的是从以前的流感研究中获得的流行病学信息:从儿童到成人的传播率是多少?从大人传给孩子?如果这对夫妻住在一起呢?或者如果他们住在同一个社区?他说:“你有所有可能的组合，谁传播给谁，在什么样的社会阶层中。”

当虚拟世界在2019年完工时，他们可以在其中植入病毒，感染模拟的人，并观察有多少人被感染:它传播的范围和范围有多广。但Prokopenko的团队并没有立即将COVID-19送入他们的虚拟世界，因为对估计传播率知之甚少。他说，太多未经提炼的假设会导致“垃圾进，垃圾出”。但到了3月初，他说，“我们认为，我们有了一些表面上的真相”。

他们的模型表明，保持社交距离是抑制冠状病毒在澳大利亚传播的关键。它还表明，买入是至关重要的。如果90%的人口遵守社交距离限制，到7月，每日新感染病例将降至接近零，总病例数将控制在8000 - 1万例之间。该模型预测，如果只有70%的人遵守，这些措施将几乎毫无用处，病毒将继续传播。

该模型还揭示了一些潜在的失误。该模型预测，如果提前三天(3月21日而不是3月24日)采取社交距离措施，峰值将是现在的一半，病例将在三周前降至接近零。疫情开始时每耽搁一天，到最后就会造成一周的损失。

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三月中旬，麦考，麦克弗农和他的同事们不仅建立了模型，还比较了国内外同事建立的模型，并评估了大量未经审查的科学论文，以更新有关病毒行为的假设。这些论文几乎都是“预印本”——尚未经过同行评审——但在一场大流行中，时间至关重要。

从今年年初到4月底，前两大预印本网站上出现了2200多篇冠状病毒论文。只有一小部分被撤回;许多论文最终都经过了同行评审，并在传统的科学出版物中发表。

不过，这也意味着最新的信息并不是最终的定论。结果可能会有很大的不同，随着工作的完成，结果会变得越来越紧。模型的生死取决于内置假设的质量，这些假设来自不断发展的知识体系。麦金泰尔说:“如果你使用了错误的数据或错误的假设，你最终会得到错误的模型输出。”

假设不正确的时候并不总是很清楚，即使有真实世界的数据可以看到模型在回顾时的表现。有症状人群中鸡蛋过多的比例可以被鸡蛋不足的传播率所抵消。在基于主体的建模中，“变量太多了，”Prokopenko说，“两个错误会相互抵消。”

西澳大利亚大学的乔治·米尔恩说:“我们正试图做出尽可能少的假设，并使模型尽可能逼真。”他还使用了一种基于代理的模型来预测哪些干预措施将控制澳大利亚的COVID-19疫情。

但是没有一个模式是完美的。这就是为什么在模特界，多多益善。“不同的人可能会使用不同的建模方法，他们可能会做出[不同的]假设，”米尔恩说，“但如果结果几乎相同——这种干预与另一种干预的相对好处——那就说明你走在了正确的道路上。”这真的很关键。”

4月16日，McCaw和McVernon公布的数据显示，R值在所有州和地区都低于1。每天新感染的人数呈下降趋势，感染的总人数也是如此。

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正是每次大流行限制的时候将会结束仍然是未知的，麦考说。但在未来几个月里，来自世界各地的模型和数据共享将继续在管理境外(或境外)限制方面发挥作用。麦金泰尔说:“你绝对可以……分阶段开始取消限制，你可以通过建模来告知这一点。”

需要解决的一个问题是，目前对于哪些措施效果最好还没有明确的认识。一旦COVID-19的传播速度和杀伤能力变得明显，州和国家政府就采取了一切措施:隔离、关闭学校、禁止大大小小的集会。要找出哪些对减缓病毒的传播效果最大，哪些没有影响，可能需要几个月甚至几年的时间。

“你绝对可以分阶段开始取消限制，并通过建模来告知这一点。”

McCaw说，最终，了解哪些措施有效以及哪些措施允许传播重新爆发的唯一方法是在这些限制放松时从现实世界收集数据。“科学是经验主义的，”他说。“然后我们仍然需要放松措施-无论措施是什么-或者实施不同的措施，然后尝试衡量其影响。这个模型永远无法回答这个问题。”

随着世界各地的社区继续在最初的流行曲线的高峰和低谷中徘徊，COVID-19的幽灵仍然是“新常态”生活的一部分。“这几乎令人难以置信

想象这种病毒在全球范围内灭绝，这意味着它将继续存在，”麦考说。

随着数周的严格限制变成数月的温和控制措施，麦考和世界各地的流行病学家可能正在适应他们自己的新常态:随着新数据的出现，运行模型，以跟踪和预测COVID-19病例的季节性激增，试图阻止下一次大爆发。

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